写在前面
开门见山地讲，今天要给大家介绍一个临床产品。如果我直接讲这个产品好，那没啥意思，你也不会相信，于是就发挥一个理科生的优势——多方求证。在和技术发明人、泌尿外科医生、负责产品推广的销售人员交流了之后，将自己对于这个产品的一些感悟写了出来。在此感谢各位同仁提供素材！
在这里要提前讲下，这个文章更多从如何销售这个产品的角度去写，具体一点讲，这个文章是写给有意销售泌尿外科产品的代理商。文章里谈及这个产品可以解决泌尿外科什么问题，应用场景在哪里，如何去销售这个产品。准确来讲，这是一套产品销售手册。不过如果你对尿路上皮癌（包括肾盂肾癌、输尿管癌、膀胱癌）感兴趣，也可以读一下，因为文章里面涉及部分医学知识，而且经过了国内顶级泌尿外科专家的斧正。关于产品的介绍会在文章适当的时候出现，大家一点点地读，该出现的时候会出现。从产品的应用场景，整体上分为尿路上皮癌的诊断和术后监控，分上下两篇。全文字，阅读时长约16分钟，可以先通过目录了解文章结构。目录上篇：尿路上皮癌诊断难点及UroCAD应用场景
一、尿路上皮癌简介
二、尿路上皮癌诊断
三、尿路上皮癌诊断难点
四、UroCAD产品在尿路上皮癌诊断阶段应用场景
下篇：尿路上皮癌复发监控难点及UroCAD应用场景
一、尿路上皮癌手术治疗
二、膀胱癌术后复发监控相关数据
三、膀胱癌复发监控难点
四、UroCAD产品在尿路上皮癌复发监控阶段应用场景
上篇：尿路上皮癌诊断难点及UroCAD应用场景一、尿路上皮癌简介
尿路上皮癌（urothelialcarcinoma,UC）是起源于尿路上皮的一种多源性的恶性肿瘤，包括肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌，是最常见的泌尿系统肿瘤。为了更形象地理解这些癌症，我们先来看一张示意图。图1是男性、女性尿路系统的示意图。来自肾脏的尿液，通由肾盂进入输尿管，然后进入膀胱。膀胱内的尿液最终通过尿道排出体外。（备注：这张图后面会用到好几次，在此感谢梅奥诊所的精心制作。）图1：男性、女性尿路系统示意图（图片引自MAYOCLINIC，侵删）
尿路上皮癌就是发生在肾盂、输尿管和膀胱上的癌症的统称。癌症长在肾盂上，就叫肾盂肾癌；长在输尿管上，就叫输尿管癌；长在膀胱上，就叫膀胱癌。
尿路上皮癌的发生呈现以下特点a)发病率高年全球新发病例54.9万例，死亡20万例；中国新发病例数8.2万例，死亡3.8万例。b)早期诊断困难人群中血尿发病率约为5%，其中0.5%血尿患者最终确诊为尿路系统癌症。c)术后复发率高膀胱癌电切术后，高级别癌2年复发率大于30%，低级别癌2年复发率约为20%。下图截取了年《癌症进展》中关于中国膀胱癌发病现状及流程趋势的部分内容。研究表明：中国尿路上皮癌发生率逐年上升，以膀胱癌为例，男性发病率为11.41/10万人口。图2：中国膀胱癌发病现状及流行趋势分析，《癌症进展》，年1月第11卷第1期
二、尿路上皮癌诊断通常，一个患者从身体感到不适或发现异常，到医院泌尿外科就诊，最后确认为尿路上皮癌，需要经历复杂的过程。为了便于理解这类疾病的诊断过程，我们按照患者入院检查的流程进行分段描述。1、患者入院患者入院到泌尿外科门诊，往往有以下各种原因：a)血尿中国人群中血尿发病率约为5%，这个比例可不小。大部分患者的血尿和尿路感染相关。血尿人群中有0.5%的比例被诊断为尿路上皮癌。b)腰痛腰痛的发生有多种原因。如肾结石可能引发腰痛；部分病菌感染导致尿路狭窄，也可能引发腰痛；肾盂肾癌也可能引发腰痛。c)体检部分患者在常规体检中通过B超，CT等发现有尿路系统占位。其中部分可能是结石、病菌感染等原因导致的，部分占位可能是尿路上皮癌引起的。以上只是部分原因，还有诸多原因导致患者入院，在此不一一赘述。泌尿外科医生会根据患者描述，结合临床表现及其他手段，确定大部分原因。当然，大部分患者都很“幸运”，他们中有些人可能根本没什么问题，门诊后即可回家休息；有些患者吃一点消炎药就好了；有些患者可能要住院做排石处理等等。然而有一部分患者就没有那么幸运，他们可能会被列入“尿路上皮癌疑似”的行列。这部分患者就进入了以下的尿路上皮癌诊断过程。2、尿路上皮癌诊断当患者被列入“尿路上皮癌疑似”患者的行列，接下来医生基本上按照诊疗指南的步骤一步步地操作。以下是NCCN指南年版针对尿路上皮癌之一——膀胱癌的诊疗流程。针对肾盂肾癌、输尿管癌的流程也类似，由于篇幅限制，不做一一列举。图3：NCCN指南版膀胱癌的诊疗流程
1)诊断性电切术(transurethralresection,TUR)及病理检查通过诊断性电切术对膀胱部位可见的肿瘤块进行切除，取部分组织进行病理检查，该方法适用于有明显肿瘤块的膀胱癌患者。2)尿脱落胞学检查“尿细胞学检查是用显微镜观察尿沉渣各种细胞并评估其意义的方法，主要用于发现泌尿系统的恶性肿瘤。采集的细胞可反映较大范围的病变，如肾盂、输尿管和膀胱的癌细胞均能在尿液细胞学涂片中检出。尿细胞学检查方法简便、无创、特异性高，是泌尿系统肿瘤诊断和术后随访的主要检查方法，有助于肿瘤的早期诊断。”“标本采集最好采集清晨第一次尿液，男性患者可自行排尿，收集中后段尿液。女性患者一般采用导尿管导尿或自行排尿收集中后段尿液。收集的尿液应及时离心，涂片检查必须在尿液排出后1～2h内完成。”“检测方法：留取新鲜清洁尿液，离心沉淀后立即涂片染色检查，通常连续检查3次。”以上是《百度百科》对于尿脱落胞学检查的描述，在此感谢《百度百科》提供描述。不过大家注意下，虽然基本概念没啥问题，一些细节还需要推敲，这些我们后面会讲。总之，脱落细胞学检测的方法就是收集患者的尿液，然后离心沉淀细胞，用显微镜来观察是否有癌细胞存在。如果发现有癌细胞，就鉴定为尿路上皮癌阳性；如果没有发现癌，就鉴定为尿路上皮癌阴性。为什么通过尿液能辅助诊断尿路上皮癌，原理比较简单，还是要上面讲过的图1说起。我们再把这个图挪过来：图1：男性、女性尿路系统示意图（图片引自MAYOCLINIC，侵删）
尿液经过肾脏，通过肾盂、输尿管、膀胱，最后经由尿道排出体外。尿路上皮癌，包括肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌，如果这些部位长了肿瘤，肿瘤的细胞会脱落到尿液中。所以通过收集离心尿液中的脱落细胞，就可以辅助诊断是否发生了尿路上皮癌。通过这个原理的描述大家也基本清楚了一点，那就是，基于尿脱落细胞学方法可以用来辅助诊断是否患有尿路上皮癌（肾盂肾癌、输尿管癌、膀胱癌），但并不能确定具体是来源于哪个器官的癌症，因为肿瘤细胞暴露于尿液。尿脱落细胞学检测的优势包括：无创（尿液检测）、快捷（2个小时左右）、特异性高（98%特异性，基本上检测出阳性就能确定是尿路上皮癌）、便宜（几十元一次），医院的常规检测项目。这里先说一下这个方法的优势，不足之处后面会细讲。4)尿肿瘤标志物检测（Urinetumormarkertesting）我们前面一直在讲尿路上皮癌的诊断方法，我想大家肯定对于这类癌症怎么发生也感兴趣。NCCN、AUA、FDA等机构将一个名为UroVysion的FISH检测产品作为尿路上皮癌的辅助诊断方法，方法学名称为尿肿瘤标志物检测（Urinetumormarkertesting）。图4：关于UroVysion的部分权威机构介绍
图5：UroVysion产品及原理示意图
这个产品为什么能得到诸多权威机构的认可，这要从肿瘤的发生原因说起。近年的研究表明，肿瘤发生的驱动因素是染色体不稳定性(Chromosomalinstability,CIN），即细胞在分裂过程中，部分细胞分裂失调，发生结构的变异（扩增或者缺失），最终转变为肿瘤细胞，从而产生肿瘤。临床研究表明，尿路上皮癌的发生源于细胞的3,7,17号染色体发生拷贝数增加，9p21染色体发生缺失。
UroVysion产品即利用此原理，通过收集疑似尿路上皮癌患者的尿液，离心收集细胞沉淀进行制片，采用针对3,7,17,9p21染色体的FISH探针进行杂交，检测在尿液脱落细胞中是否存在目标基因的扩增或者缺失。该检测方案是尿路上皮癌辅助诊断的手段。UroVysion的检测灵敏度相对于尿脱落胞学检查有较大提升，理论上不需要多次检测，一次检测就够了。所以此产品在美国及欧洲一些国家推广得比较好。尿肿瘤标志物检测（Urinetumormarkertesting）在中国推广不好的具体原因后面会细讲。5)膀胱镜检及病理活检以上提到的方法对于尿路上皮癌的鉴别诊断都有参考价值，但对于尿路上皮癌的诊断而言，都属于“辅助诊断”的手段。在临床上，最终要诊断一个疾病属于哪一个疾病以及疾病的哪一个分期，最终需要“病理诊断”这个金标准。在尿路上皮癌的病理诊断方式中，根据病灶部位的不同，使用不同的病理样品采样方式。在肾盂部位，通过输尿管软镜取到活检组织，进行病理检测，若病理结果为阳性，即诊断为肾盂肾癌；在输尿管部位，通过输尿管软镜取到活检组织，进行病理检测，若病理结果为阳性，即诊断为输尿管癌；通过膀胱镜在膀胱部位取到活检组织，进行病理检测，若病理结果为阳性，即诊断为膀胱癌。阶段性小结：根据以上的诊断流程，理论上可以诊断绝大部分尿路上皮癌。诊断结果确定后，即可基于临床指南进行治疗。然而，医学不同于数学，总有例外，总是有很多难点。3、尿路上皮癌诊断难点在临床上，现有的诊断技术能够解决80-90%的尿路上皮癌的诊断问题，还有10-20%的问题，属于诊断方面的难点。有些是疾病特点导致的，有些则和相关检测技术的缺陷有关。1)不明原因的血尿血尿中有部分患者反复发作，现有手段无法迅速有效地确定。部分尿路狭窄患者，通过输尿管软镜能够取到的活检组织有限，不能明确狭窄部位是不典型增生、炎症或者肿瘤占位。有些临床病例，医院检测，反复周折数月之久，仍然不能确定是什么原因。如果不能尽快确定原因，一来患者痛苦，二来对于癌症患者而言，如果延误诊断时机，可能由预后较好的早期癌症转变为预后较差的晚期癌症。2)尿脱落胞学检查的问题前面提到了尿脱落细胞学检测的一些优点，但该检测手段也存在以下诸多问题：a)灵敏度低尿脱落细胞学的灵敏度只有51.2%的灵敏度，即有大约一半的漏检率。b)检测3次由于灵敏度低的缘故，NCCN指南上规定需要连续三天进行检测，有1次及1次以上检测为阳性，即鉴定为阳性。这意味着患者在门诊阶段需要至少等待3天才能完成取样，这对于外地患者而言是一笔不小的开支。c)取样要求苛刻样品必须是ml左右的晨尿；采样需要花费2个小时；尿路感染患者需要消炎治疗后方可取样，这医院多待几天；肾结石患者可能会导致检测失败，这个更麻烦。3)尿肿瘤标志物检测（Urinetumormarkertesting）前面我们讲到，基于尿脱落细胞染色体异常检测的FISH检测产品UroVysion在欧美一些国家推广的非常好，在国内却受到冷遇。这是什么原因呢？首先，我们需要肯定，这是个好产品。在国内水土不服，主要基于以下原因：FISH的操作太复杂，步骤繁多，整个实验需要3天时间，病理科医生叫苦连天，医院不愿意做，推广必然受到阻碍；和尿脱落细胞检测一样，需要ml新鲜晨尿，需要当天检测；如果遇到尿路感染或者结石，FISH实验就白做了，还得重做；还有就是费用有点高，临床收费在-元/次，医保不报销，患者自费，医院病理科而言是属于不赚钱的项目。于是就造成国内开展尿肿瘤标志物检测（Urinetumormarkertesting）的医院寥寥无几。4)镜检对于不明原因的疑似尿路上皮癌患者，临床上往往会采用镜检的方式进行鉴别诊断。先通过膀胱镜对膀胱部位进行扫描，膀胱镜检测虽然痛苦（那是真的痛，后面会细讲），但费用比较便宜，临床收费大约元/次，在门诊就可以做，随检随走（医院还要痛两三天）。如果膀胱镜检没有发现问题，往往会通过输尿管软镜进行输尿管和肾盂部位的排查，这个费用就比较贵了，费用在1-1.5万元左右，对于一般家庭，这是一笔不小的开支。除了费用问题，镜检本身能够拿到的活检组织比较少，由于样本量少或者取样部位不准确的缘故，组织病理检测有时会导致检测失败。就是说患者钱花了，检测却没有结果。患者和医生都很郁闷。4、UroCAD产品在尿路上皮癌诊断阶段应用场景上面我们谈到了尿路上皮癌诊断阶段存在的一些难点。针对这些难点，临床上亟待有相应的解决方案，作为辅助诊断的工具，为尿路上皮癌的诊断提供帮助。如果有一个技术或者产品，能够协助医生对不明原因血尿患者是否为尿路上皮癌的鉴别诊断提供依据；如果能够大大提高尿路上皮癌检测的灵敏度，不用多次检测；如果能够解决尿路感染、肾结石影响对尿脱落细胞学、尿脱落细胞染色体不稳定性检测的干扰问题；如果能够为部分患者节省输尿管软镜的高额费用；如果这个产品是无创的，对于样品采集的要求没那么苛刻……那这个技术或者产品在尿路上皮癌的鉴别诊断方面就会具有较大优势，会为患者带来福音，为医生提供鉴别诊断的利器。UroCAD技术以低至10ml尿液的脱落细胞的基因组为模板，采用低覆盖全基因组测序技术，实现对尿液脱落细胞染色体不稳定的检测，可在全基因组层面精确分析染色体不稳定性(Chromosomalinstability,CIN），用于尿路上皮癌的辅助诊断。图6：UroCAD技术实验流程简介
UroCAD产品通过前瞻性国际临床试验（NCT），针对尿路上皮癌，其整体灵敏度为84.6%，远高于尿脱落细胞检测整体灵敏度（51.2%），比尿脱落细胞染色体异常检测更稳定（检测灵敏度30-86%）。该技术针对尿路上皮癌检测的整体特异性为97.9%。灵敏度和特异性均具有显著的优势。虽然UroCAD有诸多技术优势，但考虑到现有临床标准，医生使用习惯，和患者支付能力等诸多因素，整理总结该产品在尿路上皮癌诊断阶段（下篇会讲复发监控阶段）的主要优势，即解决现有技术方案难以解决的“疑难杂症”：1)不明原因血尿患者是否为尿路上皮癌的鉴别诊断；2)尿路感染、肾结石影响导致尿脱落细胞学检测困难，检出率低的问题；3)为部分疑似上尿路癌症（肾盂癌、输尿管癌）患者节省输尿管软镜检测的高额费用以及住院诊断的不便。下篇：尿路上皮癌复发监控难点及UroCAD的应用场景上篇介绍了尿路上皮癌的诊断，当诊断完成后，若确认为尿路上皮癌，则需要进行手术及术后的复发监控。我们继续按照临床处理的顺序进行描述。一、尿路上皮癌手术治疗我们先来了解下尿路上皮癌的手术治疗。我们再次来看图1：图1：男性、女性尿路系统示意图（图片引自MAYOCLINIC，侵删）
肾盂肾癌：若为单侧肾盂肾癌，一般会手术切除该侧的肾脏和输尿管，保留另一侧的肾脏和输尿管继续发挥作用。为什么要把输尿管切掉呢？因为输尿管是为肾脏服务的，没有了肾脏，输尿管也用不上了。输尿管癌：若为单侧输尿管癌，一般会切除该侧的肾脏和输尿管，保留另一侧的肾脏和输尿管继续发挥作用。为什么好好的肾脏要切掉呢？因为输尿管是为肾脏服务的，没有了输尿管，该侧的肾脏也发挥不了作用了。膀胱癌：只要不发生转移，一般会进行经尿道膀胱肿瘤电切术(Transurethralresectionofbladdertumor，TURBT，以下简称“电切术”)，通过尿道将膀胱镜伸入膀胱，进行肿瘤的切除。图7：膀胱癌示意图（图片引自MAYOCLINIC，侵删）
上尿路系统癌症（肾盂肾癌和输尿管癌）的恶性程度高，预后不好，所以临床上往往选择单侧肾脏、输尿管的根治术。由于膀胱癌的电切术操作简便，患者预后好，70-80%新诊断的为非浸润型膀胱癌，5年生存率超过90%，所以在临床上应用广泛。无论是上尿路系统癌症的单侧根治术，或者膀胱癌的电切术，患者的尿路系统的基本功能都能得到保障，接下来要做的则是做好复发监控，尽量做到早发现早干预，提高患者的生存率和生存质量。二、膀胱癌术后复发监控相关数据在进行尿路上皮癌的复发监控的讨论时，我们主要以膀胱癌为例，一来是篇幅所限，另外一个重要原因是，上尿路系统癌症（肾盂肾癌和输尿管癌）的膀胱转移复发概率大，即上尿路系统癌症术后复发的部位可能是膀胱部分。膀胱为什么被如此“照顾”，原因比较容易理解：大家再回头看看图1。尿液按照肾盂-输尿管-膀胱的顺序流经尿路系统，所以发源于肾盂、输尿管的肿瘤细胞容易通过尿液转移到膀胱。另外，在进行上尿路系统癌症的手术过程中，肿瘤细胞通过尿液种植转移到膀胱也是膀胱癌发生的一个重要原因。所以在进行尿路上皮癌的复发监控时，