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酶美
抗生素耐药性（Antimicrobialresistance，AMR）已成为全球公共健康领域所面临的一项重大挑战。世界卫生组织及世界银行联合发布公告：各国政府若不采取措施，到年AMR将导致每年万人丧生，国内生产总值下降2%~3.5%，直接经济损失达万亿美元，对人类危害性超过癌症。早在年，KarenBush博士等29位细菌耐药领域专家呼吁各国政府应将预防和治疗细菌感染的非抗生素方法的研发列入优先资助计划。在中国，为应对AMR带来的挑战，国家卫健委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划（-年）》。该计划明确提出加强新型抗感染药物与仪器设备的研发，特别要重点支持具有不同作用机制与分子结构的创新药物的开发。截止年，尽管国家在细菌耐药监测平台建设、抗生素合理使用等方面取得了一系列成绩，但是新型抗感染药物研发任务仍十分艰巨。年1月6日，ScienceTranslationalMedicine发表了来自哈佛大学医学院、医院MeiX.Wu教授和上海交通大医院、上海市伤骨科研究所崔文国教授最新研究：Bacteria-SpecificPhototoxicReactionsTriggeredbyBlueLightandPhytochemicalCarvacrol（第一作者卢敏博士）。文章提出了一种全新、安全、高效、不易诱导细菌耐药，基于细菌特异性蓝光光毒性化学级联反应机制的超广谱杀菌技术。nm蓝光（Bluelight，BL）激发细菌内源光敏剂（Photosensitizer，PS）经能量转移及电子传递过程产生ROS，如1O2、H2O2和各种氧自由基等①；ROS作为氧化剂氧化香荆芥酚（Carvacrol，Ca）产生具有蓝光光敏特性及光毒性的百里香醌（Thymoquinone，TQ）和百里香氢醌（Thymohydroquinone，THQ）②；TQ和THQ响应相同波段蓝光，利用氧气生成大量H2O2③；H2O2发生蓝光光解产生?OH④；?OH诱导细菌DNA氧化损伤及膜脂质层破坏，导致细菌死亡⑤（图1）。由于该体系需蓝光激发细菌内源PS产生ROS以触发后续一系列连锁蓝光光化学反应，因此该技术具有优越的细菌靶向性及安全性。首先，研究团队建立了蓝光和天然有机小分子化合物协同抗菌高通量筛选平台，发现蓝光和牛至精油主成分香荆芥酚为最佳杀菌组合。进一步调查发现，该组合（BL+Ca）不仅可快速消灭多重耐药的革兰氏阳性菌MRSA、革兰氏阴性菌绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌的浮游菌形态，而且对成熟期生物膜和休眠期持留菌均具有相同的杀菌效果。进而使用亚致死剂量的BL+Ca连续钝化、收集、培养代表性菌株，20代内其钝化能力未发生变化，表明BL+Ca未诱导细菌产生耐药性。随后，为验证BL+Ca体内治疗潜力，且实现实时追踪治疗效果，该团队利用多重耐药、自发生物荧光菌株鲍曼不动杆菌，并分别建立小鼠皮肤三度烧伤急性感染模型和生物膜感染模型，以评估治疗效果。研究发现，BL+Ca联合使用12min，可完全治愈小鼠烧伤急性感染；使用20min，可显著性降低小鼠烧伤生物膜感染中细菌负载量（p＜0.）。此外，还分别建立了多重耐药MRSA造成的小鼠皮肤三度烧伤急性感染和生物膜感染模型，同样证明该技术亦可快速治愈MRSA引起的小鼠皮肤烧伤感染。绿脓杆菌是临床脓毒症患者最常见的致病菌之一，团队进一步建立了绿脓杆菌引起的小鼠重度皮肤创伤脓毒症感染模型。发现经BL+Ca及时治疗的小鼠可有效预防脓毒症发生，并挽救所有小鼠免于多脏器感染死亡。进一步，研究团队调查了该技术的细菌靶向性及安全性。利用各种ROS拮抗剂及荧光探针，确定?OH是导致细菌死亡的最主要诱因；惊喜发现?OH仅在细菌体内产生，在哺乳动物细胞内不产生。还发现BL+Ca在细菌和细胞共培养体系中可选择性钝化细菌，对哺乳动物细胞无影响，证明具有优越的安全性。动物感染模型安全性评价发现，BL+Ca在消灭细菌的同时，有效地促进了创伤的快速愈合。继而利用SPME-GC-TOF-MS和UPLC-VION-IMS-QTOF-MS/MS技术，发现香荆芥酚可在外源原卟啉或细菌、细菌碱性裂解液存在下，经蓝光照射后产生新产物TQ和THQ，而在成纤维细胞、成骨细胞及其裂解物条件下不产生TQ和THQ，证明该光化学反应具有细菌特异性。利用荧光光谱仪证明了TQ和THQ是具有光敏特性及光毒性的化合物，可响应相同波段蓝光产生H2O2。总结来说，研究团队开发的基于细菌特异性蓝光光毒性化学级联反应机制的全新杀菌技术，不仅对耐药的“ESKAPE”医院获得性感染的治疗具有重要临床意义，而且也为解决其它重大耐药致病菌感染，如克拉霉素耐药的幽门螺杆菌引起的胃部感染，碳青霉烯耐药的大肠杆菌造成的尿路感染，以及头孢、氟喹诺酮耐药的奈瑟氏淋球菌导致的生殖系统感染等提供了全新的治疗策略和理论依据。第一作者简介：卢敏博士现任职于上海交通大医院/上海市伤骨科研究所，课题组组长，博士生导师，上海海外高层次人才特聘专家。年至年在哈佛大学医学院、医院从事博士后研究工作；年8医院。相关工作已发表在Science、SciTranslMed、CommunBiol、JInfectDis、FrontMicrobiol和JBiophotonics等国际重要刊物。长期担任JInfectDis、FrontMicrobiol、FoodChem及JAgriFoodChem等近20个国际学术期刊审稿人。近期获上海海外高层次人才引进计划、国家自然科学基金、上海交通大学医工交叉基金重点项目等课题。因团队建设及发展需要，现招聘3~5名具有感染、药学、微生物、生物、临床医学、临床检验、医用生物材料学、仿生微纳米技术等专业背景的博士后，具体研究内容可通过邮件咨询。博士后待遇请参照上海交通大医院相关规定执行（奖金+绩效＞30万，获国家博士后创新人才计划、上海市超级博士后激励计划等，执行薪资就高原则）。欢迎对课题组研究方向感兴趣的青年才俊加盟。联系人：卢敏；邮箱：luminsjtu.