本文原载于《中华临床感染病杂志》年第2期
患者男，61岁，因"间断发热、咳嗽、咳痰2月余"于年3月13日收治我院。患者自年12月起高热，体温最高39.5℃，医院查血常规：白细胞计数(WBC)19.82×/L，中性粒细胞17.63×/L，血红蛋白(Hb)及血小板计数(PLT)无异常。胸部CT示双肺散在大小不等团块影。后经皮右肺穿刺培养为克柔假丝酵母菌。予静脉伏立康唑0.1g，2次/d，头孢哌酮钠舒巴坦钠、左氧氟沙星治疗1周退热。年1月因发热再次予口服伏立康唑0.2g，2次/d，莫西沙星0.4g，1次/d，未退热，复查CT示双肺结节、团块、空洞较前增多，部分空洞见气液平。既往史：口周单纯疱疹2月，带状疱疹3月，服用阿昔洛韦后遗留神经痛；寻常型天疱疮9月余，长期口服泼尼松40～60mg，1次/d；类固醇性糖尿病9月余，未控制血糖。入院查体：精神弱、食欲差，生命体征平稳，贫血貌，口周疱疹、破溃、结痂，右侧肋缘下陈旧性色素沉着，左侧舌体及左侧颊黏膜溃疡，双肺呼吸音粗，心腹查体阴性，双下肢不肿。血常规：WBC9.23×/L，中性粒细胞8.71×/L，淋巴细胞0.29×/L，Hb89g/L，PLT×/L。生化：丙氨酸转氨酶24U/L，总胆红素5.9μmol/L，直接胆红素2.6μmol/L，白蛋白34g/L，乳酸脱氢酶U/L，肌酐62μmol/L。红细胞沉降率mm/1h，超敏C-反应蛋白.24mg/L。外周血淋巴细胞亚群：CD4＋T淋巴细胞计数65个/μL，CD8＋T淋巴细胞计数个/μL，CD4＋/CD8＋T淋巴细胞0.18，CD4＋CD28＋T淋巴细胞60个/μL，CD8＋CD28＋T淋巴细胞37个/μL，B淋巴细胞28个/μL。血免疫球蛋白水平正常。痰细菌培养示：革兰阳性菌，弱抗酸染色(＋)，培养结果为奴卡菌；革兰阴性菌，培养结果为铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食假单胞菌；痰真菌及结核培养(－)。血巨细胞病毒(CMV)DNA为拷贝/mL，血EB病毒DNA拷贝/mL，1型单纯疱疹病毒IgG(＋)；血CMV-IgM、PP65、血T.SPOT.TB、1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)、隐球菌抗原、嗜肺军团菌抗体、支原体、衣原体、天疱疮抗体及抗核抗体均为阴性。肺CT示双肺弥漫性分布多发空洞及斑片渗出影(图1)。行支气管镜：各级支气管见黏稠分泌物。支气管吸取物、毛刷细菌培养提示革兰阳性菌，弱抗酸染色，奴卡菌培养(＋)，可见大小2种菌落形态。16SRNA序列分析分别为Nocardiabeijingensis和Nocardiaignorata，显微镜下Nocardiabeijingensis多呈散在分布，Nocardiaignorata易见菌团。头增强核磁示右侧额叶、颞叶及枕叶多发片状异常信号伴环形强化，考虑合并颅内感染可能性大(图2)。脑脊液压力mmH20。脑脊液常规：WBC2×/L，单核细胞2×/L。脑脊液生化：总蛋白0.66g/L，氯mmol/L，葡萄糖2.4mmol/L。脑脊液细菌、真菌、奴卡涂片、墨汁染色、抗酸染色及分枝杆菌核酸测定均为阴性。考虑患者属于使用激素药物后严重细胞免疫缺陷人群，存在混合感染，病原菌包括2种奴卡菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、克柔假丝酵母菌、CMV及EB病毒。将长期服用的泼尼松逐渐减量，间断予胸腺肽，并针对奴卡菌予静脉亚胺培南0.5g，4次/d、口服复方磺胺甲噁唑片(TMP-SMX，每片含甲氧苄胺嘧啶0.08g，磺胺甲噁唑0.4g)4片，2次/d，1个月后调整至口服TMP-SMX2片，2次/d维持，治疗期间复查痰奴卡菌培养转阴。针对铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食假单胞菌，予左氧氟沙星0.5g，1次/d联合阿米卡星0.4g，2次/d；针对克柔假丝酵母菌继续伏立康唑0.2g，2次/d；针对CMV予静脉更昔洛韦mg，2次/d，半月后血CMV病毒转阴，改为口服0.25g，1次/d维持。后监测患者体温正常，痰量减少，返医院继续治疗。
讨论
患者老年男性，亚急性病程。在长期大量口服激素治疗天疱疮过程中伴发类固醇糖尿病，其外周血淋巴细胞亚群示严重细胞免疫功能缺陷，考虑其主要原因为长期使用激素药物。临床上细胞免疫缺陷常见的机会性感染菌包括奴卡菌、结核、非结核分枝杆菌及隐球菌等。本例患者确诊为混合感染，病原菌包括奴卡菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、克柔假丝酵母菌、CMV及EB病毒感染。
该患者的主要致病菌为奴卡菌，累及呼吸系统，中枢神经系统受累可能性大，予TMP-SMX、亚胺培南治疗后体温降至正常，治疗有效。奴卡菌为纤细的丝状革兰阳性需氧菌，弱抗酸染色阳性。其广泛存在于世界各地的土壤、腐烂蔬菜和水生环境中，可通过空气播散，尤其是通过尘埃颗粒，吸入是最常见的传播方式，亦可污染食物通过胃肠道致病，并通过血行播散。奴卡菌通过抗宿主细胞吞噬、抑制吞噬体-溶酶体融合、生成超氧化酶歧化酶抵抗中性粒细胞等机制导致宿主感染[1]。奴卡菌为条件致病菌，在酗酒、糖尿病、恶性肿瘤、器官移植、艾滋病等细胞免疫功能低下的患者中易出现严重感染，肺结构病变亦是肺奴卡菌感染的高危人群[2]。奴卡菌能够引起人类和动物的局部或全身性化脓性疾病，可造成多系统破坏性疾病，包括皮肤、肺、眼及中枢神经系统等，其中最常见受累器官为肺，并可通过血行播散至颅内，其中免疫功能低下的患者更易引起播散性感染，病死率更高[3]。其中奴卡菌肺受累表现为咳痰、发热或胸痛，病理为化脓性炎症，CT可表现为肺空洞、实变甚至脓胸。迄今为止，奴卡菌属有超过80个菌种，其中对人类致病的至少有33种，临床中奴卡菌培养阳性率低，现推荐使用聚合酶链式反应(PCR)序列分析进行奴卡菌的诊断及菌种鉴定，研究显示该方法的诊断特异度和敏感度分别为74%和88%[4]。最常见的致病奴卡菌包括巴西奴卡菌(Nocardiabrasiliensis)、鼻疽奴卡菌(Nocardiafarcinica)、星形奴卡菌(Nocardiacyriacigeorgica)和新星奴卡菌(Nocardianova)[5,6,7]，但同时出现2种奴卡菌的感染较为罕见。
TMP-SMX是奴卡菌感染的标准治疗方法[8]，利奈唑胺、阿米卡星、米诺环素、亚胺培南、头孢菌素、氟喹诺酮类对其亦有活性。治疗可首选TMP-SMX，但近年来其耐药率有所升高，故可联合阿米卡星、亚胺培南/西司他丁等。免疫功能正常者推荐疗程通常为3～6个月，而免疫抑制者或中枢神经系统受累者推荐疗程通常为6～12个月。治疗第1、3、6和12个月后可进行影像学随访，疗程6个月者复发率低，病变范围和基础疾病会影响奴卡菌感染治疗的预后[9,10]，故患者还需进一步随访观察治疗效果。
该患者同时感染铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食假单胞菌，可能为肺脓肿所致结构改变继发的院内获得性细菌感染。一般来说，铜绿假单胞菌多见于长期住院或有肺部基础病变反复就诊的肺部疾病患者，该患者选择了抗菌敏感的亚胺培南和阿米卡星的联合方案；嗜麦芽窄食单胞菌已成为院内感染的另一重要条件致病菌，虽致病力弱，但常出现在免疫力低下、病情危重的患者，可引起肺部、血流、皮肤软组织、腹腔及尿路感染，对碳青霉烯类抗菌药物天然耐药，对青霉素、头孢菌素等耐药率高[11]，故该患者选择了同时对铜绿假单胞菌有抗菌活性的左氧氟沙星，且针对奴卡菌的TMP-SMX亦对嗜麦芽窄食单胞菌有疗效。
该患者感染病原菌还包括克柔假丝酵母菌，需区分是定植还是致病菌。因该病原菌为经皮右肺穿刺获得，可信度较高，且临床症状明显，故仍需采用抗真菌的标准治疗。另外，该患者同时患有CMV及EB病毒血症，考虑为免疫功能低下所致机会性感染，因后者无确定的有效治疗方法，故临床仅针对CMV予抗病毒治疗。
综上所述，对于长期使用激素的免疫抑制人群，尤其是细胞免疫低下者，临床需高度警惕奴卡菌感染，同时可借助有创检查手段全面筛查病原，抗感染方案需覆盖其他合并感染的病原菌。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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